Autofagie

Ons lichaam is in staat om zichzelf, of beter gezegd, zijn eigen cellen op een volledig natuurlijke wijze te vernieuwen, te reinigen. Dit proces wordt autofagie of autolyse genoemd en komt van het Latijnse woord “auto” zelf en het Griekse woord “phagein” eten. Het is een volstrekt natuurlijk en katabool proces, dat bij zowel dieren als planten voorkomt.

Autofagie is een evolutionair proces dat alle dieren en planten nodig hebben om hun cellen gezond te houden. Het concept werd in de jaren zestig voor het eerst benoemd. De in 2013 overleden Belgische wetenschapper Christian de Duve ontving in 1974 al de Nobelprijs voor Geneeskunde voor de identificatie van het lysosoom.

In de jaren negentig ontrafelde men de werking van dat lysosoom, onder andere dankzij een reeks experimenten met bakkersgist. In 2016 werd uiteindelijk de Nobelprijs voor de Geneeskunde toegekend aan onderzoek naar de mechanismen van dit fenomeen. De Japanse Nobelprijswinnaar, Yoshinori Ohsumi, gebruikte gistcellen om te zien wat er precies gebeurt bij autofagie en welke rol het speelt in de gezondheid van de mens. De celbioloog kon zo het effect van de cel reiniging en recycling via autofagosomen aantonen. Je lichaam verspilt geen middelen. Bouwstenen die beschadigd of defect zijn, zoals verkeerd gevouwen eiwitten of componenten van jouw cellen, worden afgebroken en hergebruikt. Zo heb je dus in je lichaam een intern recyclingsysteem.

Autofagie is verantwoordelijk voor het behoud van kwaliteit van de cel en dus het leven. Stel je voor dat een bepaald onderdeel in een van je cellen niet meer goed functioneert, dan wordt dit cellulaire “afval” afgebroken en worden de chemische resten hergebruikt. In de cel wordt rondom dit celafval een zakje gevormd dat vervolgens in een dubbel membraan wordt geleid. De resulterende structuur wordt een “autofagosoom” genoemd. Dit autofagosoom maakt vervolgens verbinding met een lysosoom.

Een lysosoom is een blaasje in de cel dat bepaalde verteringsenzymen bevat en wordt gebruikt om vreemde of lichaamseigen stoffen af te breken. Deze enzymen breken het celafval af. Het gerecyclede materiaal wordt vervolgens gebruikt om dringend noodzakelijke voedingsstoffen of andere moleculen voor de celstofwisseling te produceren.

Inmiddels weten we dat autofagie een proces is dat helpt bij het beschermen van onze lichaamscellen onder allerlei vormen van stress. Zoals bijvoorbeeld stress die het lichaam ervaart als men een langere tijd niet eet, of bij virale infectie (8). Als dit proces niet in balans is doordat autofagie continu wordt onderdrukt, veroudert het lichaam sneller. Een gevolg hiervan kan zijn dat men een verhoogde kans heeft op het ontwikkelen van tal van chronische ziekten (9).

 

Naast kwaliteitscontrole van je cellen, heeft autofagie ook de taak om je lichaam te voorzien van nieuwe moleculen zoals aminozuren, vetzuren of koolhydraten. Een eiwit wordt bijvoorbeeld afgebroken in afzonderlijke delen, de aminozuren, die vervolgens weer kunnen worden gebruikt als bouwmateriaal voor nieuwe eiwitten. Resultaat: je lichaam reinigt en vernieuwt zichzelf.

Ook je immuunsysteem heeft baat bij dit proces van vernieuwing. Dankzij dit fenomeen kunnen ziekteverwekkers of vreemde stoffen die de cel zijn binnengedrongen, onschadelijk worden gemaakt. Na infectie gebruiken cellen autofagie ook om de binnengedrongen bacteriën of virussen weg te werken.

Deze zelfreiniging of “zelfgenezing” van cellen is een enorm belangrijk onderwerp aan het worden op medisch gebied. Er wordt volop onderzoek gedaan om verschillende ziekten er mee te kunnen bestrijden.

 

8: Kimmelman, A. C., & White, E. (2017). Autophagy and tumor metabolism. Cell metabolism, 25(5), 1037-1043.

9: Picca, A., Mankowski, R. T., Burman, J. L., Donisi, L., Kim, J. S., Marzetti, E., & Leeuwenburgh, C. (2018). Mitochondrial quality control mechanisms as molecular targets in cardiac ageing. Nature Reviews Cardiology, 15(9), 543-554.

 

Autofagie en mTOR

Autofagie wordt met name aangestuurd door mTOR. (12). Stimulatie van mTOR leidt tot celgroei, terwijl onderdrukking van mTOR leidt tot cel bescherming via  autofagie.

• mTOR (“mechanistic target of rapamycin”[5]) is een belangrijk proteïne kinase systeem dat de celgroei reguleert. Het functioneert als een serine / threonine proteïne kinase dat celgroei, celproliferatie, celmotiliteit, celoverleving, eiwitsynthese, autofagie en transcriptie reguleert. [10] [11]
• mTOR verbindt met andere eiwitten en dient als een kerncomponent van twee verschillende eiwitcomplexen, mTOR-complex 1 en mTOR-complex 2, die verschillende cellulaire processen reguleren. [10]
• mTOR integreert de input van insuline, groeifactoren (zoals IGF-1 en IGF-2) en aminozuren. [11] mTOR detecteert ook cellulaire nutriënten-, zuurstof- en energieniveaus. [30]
• De mTOR-route is een centrale regulator van het metabolisme en de fysiologie van zoogdieren, met een belangrijke rol in de functie van weefsels, waaronder lever, spieren, wit en bruin vetweefsel, [31] en de hersenen, en wordt ontregeld bij ziekten bij de mens, zoals diabetes, zwaarlijvigheid, depressie en bepaalde vormen van kanker. [32] [33]
• Omdat mTOR celgroei stimuleert, is stimulatie hiervan erg belangrijk voor bijvoorbeeld spiergroei (13). Echter kan een overmaat in mTOR activering ontwikkeling van kanker (14), diabetes (15), de ziekte van Alzheimer (16) of veroudering van het lichaam (17) stimuleren. Daarom is het belangrijk om een goede balans te vinden tussen celgroei en autofagie (cel bescherming).

Autofagie wordt vooral gestimuleerd door onderdrukking van mTOR. Doordat mTOR wordt gestimuleerd met voeding geldt omgekeerd ook dat mTOR onderdrukt kan worden door te vasten (18). Hiernaast kan ook een dieet laag in koolhydraten of een ketogeen dieet mTOR onderdrukken (19). Deze onderdrukking van mTOR door middel van vasten of een ketogeen dieet, komt tot stand door een vermindering in insuline of IGF-1 (20, 21)

 

5: Sabers CJ, Martin MM, Brunn GJ, Williams JM, Dumont FJ, Wiederrecht G, Abraham RT (Jan 1995). "Isolation of a Protein Target of the FKBP12-Rapamycin Complex in Mammalian Cells". J. Biol. Chem. 270 (2): 815–22. doi:10.1074/jbc.270.2.815. PMID 7822316.

10: Lipton JO, Sahin M (October 2014). "The neurology of mTOR". Neuron. 84 (2): 275–291. doi:10.1016/j.neuron.2014.09.034. PMC 4223653. PMID 25374355.

11: Hay N, Sonenberg N (August 2004). "Upstream and downstream of mTOR". Genes & Development. 18 (16): 1926–45. doi:10.1101/gad.1212704. PMID 15314020.

12: Jung, C. H., Ro, S. H., Cao, J., Otto, N. M., & Kim, D. H. (2010). mTOR regulation of autophagy. FEBS letters, 584(7), 1287-1295.

13: Saxton, R. A., & Sabatini, D. M. (2017). mTOR signaling in growth, metabolism, and disease. Cell, 168(6), 960-976

14: Hua, H., Kong, Q., Zhang, H., Wang, J., Luo, T., & Jiang, Y. (2019). Targeting mTOR for cancer therapy. Journal of hematology & oncology, 12(1), 71.

15: Bathina, S., & Das, U. N. (2018). Dysregulation of PI3K-Akt-mTOR pathway in brain of streptozotocin-induced type 2 diabetes mellitus in Wistar rats. Lipids in health and disease, 17(1), 1-11.

16: Van Skike, C. E., Jahrling, J. B., Olson, A. B., Sayre, N. L., Hussong, S. A., Ungvari, Z., … & Galvan, V. (2018). Inhibition of mTOR protects the blood-brain barrier in models of Alzheimer’s disease and vascular cognitive impairment. American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology.

17: Weichhart, T. (2018). mTOR as regulator of lifespan, aging, and cellular senescence: a mini-review. Gerontology, 64(2), 127-134.

18: Weng, M. L., Chen, W. K., Chen, X. Y., Lu, H., Sun, Z. R., Yu, Q., … & Zhang, J. (2020). Fasting inhibits aerobic glycolysis and proliferation in colorectal cancer via the Fdft1-mediated AKT/mTOR/HIF1α pathway suppression. Nature communications, 11(1), 1-17.

19: Ni, F. F., Li, C. R., Liao, J. X., Wang, G. B., Lin, S. F., Xia, Y., & Wen, J. L. (2016). The effects of ketogenic diet on the Th17/Treg cells imbalance in patients with intractable childhood epilepsy. Seizure, 38, 17-22.

20: Erickson, N., Boscheri, A., Linke, B., & Huebner, J. J. M. O. (2017). Systematic review: isocaloric ketogenic dietary regimes for cancer patients. Medical Oncology, 34(5), 72.

21: Crosby, P., Hamnett, R., Putker, M., Hoyle, N. P., Reed, M., Karam, C. J., … & Rosenbrier-Ribeiro, L. (2019). Insulin/IGF-1 drives PERIOD synthesis to entrain circadian rhythms with feeding time. Cell, 177(4), 896-909.

 

Activering van autofagie

Onder normale omstandigheden is er weinig autofagische activiteit, maar diverse factoren kunnen de productiviteit hiervan verhogen. Twee voor iedereen toegankelijke triggers voor autofagie zijn vasten en intensieve sport. Tevens zijn er ook chemische wegen om dit gezondheid bevorderend proces te activeren.

1: vasten.

Vasten is de meest effectieve en simpele manier om autofagie te activeren

Autofagie treedt op in het geval van onthouding van voedingsstoffen zoals bij vasten. Het begint ergens vanaf 14 tot 16 uur lang vasten en wordt maximaal na 20 tot 30 uur vasten, ook afhankelijk van de fysieke activiteiten.

Preklinische studies tonen consequent de positief ziekte modificerende werkzaamheid aan van het intermitterend vasten in diermodellen voor een breed scala aan chronische aandoeningen, waaronder obesitas, diabetes, hart- en vaatziekten, kankers en neurodegeneratieve aandoeningen en hersenziekten.3,7-10

Het periodiek omdraaien van de metabolische schakelaar (van voeding naar geen voeding) resulteert niet alleen in ketonen productie, die nodig zijn om cellen van brandstof te voorzien tijdens de vastenperiode, maar het wekt ook diverse systemische en cellulaire reacties in de hand die in staat zijn om de mentale en fysieke prestaties te versterken alsmede de weerstand tegen ziekten.

1. Di Francesco A, Di Germanio C, Bernier M, de Cabo R. A time to fast. Science 2018;362:770-5.
2. Mattison JA, Colman RJ, Beasley TM, et al. Caloric restriction improves health and survival of rhesus monkeys. Nat Commun 2017;8:14063.

2: intensieve sport/Invloed van lichaamsbeweging op autofagie

Op basis van de literatuur blijkt dat de inductie van autofagie door het stimuleren van lichaamsbeweging afhangt van het type training, de duur en/of intensiteit (182).

Regelmatige lichaamsbeweging heeft een gunstig effect op de gezondheid en wordt beschouwd als een belangrijke autofagische inductor (180-183). Er werd waargenomen dat training op de loopband (8 weken) bij muizen de niveaus van autofagie-geassocieerde eiwitten, waaronder Beclin1, moduleerde en autofagie verbeterde (184).

Lichaamsbeweging kan autofagie induceren via het volgende mechanisme: het verminderd de adenosinetrifosfaat / adenosinemonofosfaat concentratie (ATP / AMP) in de cel, en dit induceert AMP-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) -activering; AMPK-activering bevordert weer de remming van het mTOR.

1. Batatinha HAP, Diniz TA, de Souza Teixeira AA, Krüger K, Rosa-Neto CJ. Regulation of autophagy as a therapy for immunosenescence-driven cancer and neurodegenerative diseases: the role of exercise. J Cell Physiol. (2019) 234:1–3. doi: 10.1002/jcp.28318
2. He C, Sumpter R, Levine B. Exercise induces autophagy in peripheral tissues and in the brain. Autophagy. (2012) 8:1548–51. doi: 10.4161/auto.21327
3. Jiang D, Chen K, Lu X, Gao HJ, Qin ZH, Lin F. Exercise ameliorates the detrimental effect of chloroquine on skeletal muscles in mice via restoring autophagy flux. Acta Pharmacol Sin. (2014) 35:135–42. doi: 10.1038/aps.2013.144
4. Mooren FC, Krüger K. Exercise, autophagy, and apoptosis. Prog Mol Biol Transl Sci. (2015) 135:407–22. doi: 10.1016/bs.pmbts.2015.07.023
5. Moreira OC, Estébanez B, Martínez-Florez S, de Paz JA, Cuevas MJ, González-Gallego J. Mitochondrial function and mitophagy in the elderly: effects of exercise. Oxid Med Cell Longev. (2017) 2017:2012798. doi: 10.1155/2017/2012798
6. Jang YC, Hwang DJ, Koo JH, Um HS, Lee NH, Yeom DC, et al. Association of exercise-induced autophagy upregulation and apoptosis suppression with neuroprotection against pharmacologically induced parkinson's disease. J Exerc Nutrition Biochem. (2018) 22:1–8. doi: 10.20463/jenb.2018.0001
7. Kim J, Kundu M, Viollet B, Guan LK. AMPK and mTOR regulate autophagy through direct phosphorylation of Ulk1. Nat Cell Biol. (2011) 13:132–41. doi: 10.1038/ncb2152
8. Schwalm C, Jamart C, Benoit N, Naslain D, Prémont C, Prévet J, et al. Activation of autophagy in human skeletal muscle is dependent on exercise intensity and AMPK activation. FASEB J. (2015) 29:3515–26. doi: 10.1096/fj.14-267187

3: chemische activering van autofagie via het mTOR systeem

Chemische activatie van autofagie om te profiteren van de vernieuwing en zelfreiniging van cellen is een onderwerp van een gaande discussie. Op dit moment zijn veel wetenschappers deze vraag bezig en doen ze er actief onderzoek naar.

• Rapamycin (Sirolimus) remt mTOR door te associëren met zijn intracellulaire receptor FKBP12. [34] [35] Het FKBP12-rapamycinecomplex bindt rechtstreeks aan het FKBP12-Rapamycin Binding (FRB) -domein van mTOR en remt zijn activiteit. [35]

34: Huang S, Houghton PJ (December 2001). "Mechanisms of resistance to rapamycins". Drug Resistance Updates. 4 (6): 378–91. doi:10.1054/drup.2002.0227. PMID 12030785.

 35: Huang S, Bjornsti MA, Houghton PJ (2003). "Rapamycins: mechanism of action and cellular resistance". Cancer Biology & Therapy. 2 (3): 222–32. doi:10.4161/cbt.2.3.360. PMID 12878853.

• Metformine: Metformine werd al bijna een eeuw gebruikt als de eerste keuze voor de behandeling van diabetes. Ook werden de laatste jaren steeds meer verkenningen gedaan naar zijn andere acties (zoals het onderdrukken van tumor en veroudering, het beschermen van het cardiovasculaire systeem en het zenuwstelsel, het verhelpen van PCOS enz.)

 

Biomedicine & Pharmacotherapy, Volume 137, May 2021, 111286; Review, The effects of metformin on autophagy; Guangli Lua, ZhenWu, Jia Shang, Zhenxing Xie, Chaoran Chen, Chuning zhang

 

Effecten van vasten & autofagie

Autofagie wordt de gehele dag onderdrukt door de moderne leefstijl waarbij men leert te ontbijten en gedurende de dag tot wel 6 keer te eten waarbij insuline continu wordt gestimuleerd. Daarbij bestaat het dieet voornamelijk uit koolhydraten en suikers.

Als je echter een langere tijd niets eet, zal je insulinespiegel constant laag blijven en je glucosespiegel dalen. Op deze manier worden de glucosevoorraden, het glycogeen in spieren en lever opgebruikt en worden gaandeweg de vetcellen aangesproken via lipolyse. Lipolyse is de metabole route waardoor triglyceriden worden gehydrolyseerd tot een glycerol en drie vetzuren. Het signaal van vasten wordt gebruikt om opgeslagen energie te mobiliseren vanuit de vetcellen tijdens vasten of lichaamsbeweging.

De vrije vetzuren die in de bloedsomloop worden vrijgegeven, worden getransporteerd naar de levercellen (hepatocyten), waar deze de ketonlichamen produceren, acetoacetaat en β-hydroxybutyraat (β-HB).

De vrije vetzuren activeren ook de transcriptiefactoren peroxisoom proliferator-geactiveerde receptor α (PPAR-α) en activerende transcriptiefactor 4 (ATF4), resulterend in de productie en afgifte van fibroblastgroeifactor 21 (FGF21), een eiwit met wijdverspreide effecten op cellen in het lichaam en de hersenen.

β-HB en acetoacetaat worden actief getransporteerd naar cellen waar ze kunnen worden gemetaboliseerd tot acetyl-CoA, dat de tricarbonzuurcyclus (TCA) binnengaat en ATP genereert.

β-HB heeft ook een signaalfuncties, waaronder de activering van transcriptiefactoren zoals cyclisch AMP-responselement-bindend eiwit (CREB) en nucleaire factor KB (NF-KB) en de expressie van de hersenen afgeleide neurotrofe factor (BDNF) in neuronen.

Een verlaagd niveau van glucose tijdens vasten resulteert in verminderde activiteit van de mTOR-route en dus activering van autofagie. Bovendien stimuleert energiebeperking mitochondriale biogenese en mitochondriale ontkoppeling.

 

 

Vasten in de praktijk

De meeste mensen die het vasten hebben ontdekt, kiezen voor de 16/8 of 18/6 methode, ofwel intermittent fasting (time-restricted eating/periodiek eten). Deze past vaak het beste in het dagelijks leven en is dus gemakkelijker te implementeren. Zo wordt bijvoorbeeld het ontbijt weggelaten, zodat het tijdvenster van 8 uur zonder problemen kan worden aangehouden.

Maar is 16 uur vasten wel genoeg om de celvernieuwing te activeren? Op de vraag na hoeveel uur autofagie precies begint, kan geen eenduidig antwoord worden gegeven. Terwijl sommige mensen menen dat het proces begint na 12 tot 16 uur zonder eten, beweren anderen dat het proces pas na 72 uur volledig is voltooid.

Preklinische onderzoeken en klinische onderzoeken hebben aangetoond dat intermitterend vasten een breed spectrum heeft voordelen voor veel gezondheidsproblemen, zoals zwaarlijvigheid, diabetes mellitus, hart- en vaatziekten, kankers en neurologische aandoeningen. Diermodellen laten zien dat intermitterend vasten de gezondheid verbetert gedurende het hele leven via metabolische omschakeling en toegenomen cellulaire stressbestendigheid.

Klinische studies hebben voornamelijk betrekking op relatief kortdurende interventies, over een periode van maanden. Het moet nog worden bepaald of mensen jarenlang het intermitterend vasten kunnen handhaven en dezelfde voordelen gaan opbouwen zoals die worden gezien bij diermodellen. Bovendien hebben klinische onderzoeken zich voornamelijk gericht op jonge en middelbare volwassenen met overgewicht, en kunnen we deze voordelen en de bevonden veiligheid van intermitterend vasten niet extrapoleren naar andere leeftijdsgroepen.

Door verder onderzoek kunnen we mogelijkerwijs in staat zijn om gerichte farmacologische therapieën te ontwikkelen die de effecten van intermitterend vasten nabootsen zonder de voeding wezenlijk te veranderen gewoonten.

De beschikbare gegevens uit diermodellen laten momenteel zien dat de veiligheid en werkzaamheid van farmacologische benaderingen om tot autofagie te komen inferieur zijn aan die van het vasten.

Eén studie brengt autofagie zelfs in verbinding met het verouderingsproces. Er wordt beweerd dat autofagie, vanwege de belangrijke fysiologische rol in processen zoals cel reiniging, ook het proces van veroudering zou kunnen vertragen. Ook hier wordt gewezen op het belang van de maaltijden en de frequentie ervan. Autofagie wordt gestimuleerd of geremd, afhankelijk van hoe lang je je van voedsel onthoudt.

 

Kanker & Autofagie

Autofagie speelt in zijn algemeen een zeer gunstige rol voor de cel fysiologie en biologie. Wel is de rol van autofagie bij diverse organen en weefsels verschillend [2,31].

2: N. Mizushima, M. Komatsu; Autophagy: renovation of cells and tissues; Cell, 147 (4) (2011), pp. 728-741

31: S. Kobayashi; Choose delicately and reuse adequately: the newly revealed process of autophagy; Biol. Pharm. Bull., 38 (8) (2015), pp. 1098-1103

52: K. Mizumura, S. Cloonan, M.E. Choi, S. Hashimoto, K. Nakahira, S.W. Ryter, et al.; Autophagy: friend or foe in lung disease? Ann. Am. Thorac. Soc., 13 (Suppl 1) (2016), pp. S40-7

53: C.W. Yun, S.H. Lee; The roles of autophagy in cancer; Int. J. Mol. Sci., 19 (11) (2018), p. 3466

54: N.M. Kocaturk, Y. Akkoc, C. Kig, O. Bayraktar, D. Gozuacik, O. Kutlu; Autophagy as a molecular target for cancer treatment; Eur. J. Pharm. Sci., 134 (2019), pp. 116-137

Autofagie is een cruciaal cellulair proces dat cellen en organismen in het algemeen beschermt tegen stressfactoren zoals het tekort aan voedingsstoffen. Naast zijn rol in de normale fysiologie, speelt autofagie een interessante rol bij pathologische processen zoals kanker.

Er is recent veel onderzoek verricht naar de complexe en contextafhankelijke rol van autofagie bij kanker. Een van de nieuwste inzichten is dat autofagie bij het al reeds bestaan van bepaalde kankertypes weer juist de tumorgroei stimuleert en wordt het remmen van autofagie als therapeutische benadering actief getest in klinische onderzoeken. Een belangrijk mechanisme van hoe autofagie de groei en overleving van verschillende kankers bevordert, is het vermogen om het cellulaire metabolisme te ondersteunen bij situaties van zuurstoftekort en voedingstekort. De diverse metabole brandstofbronnen die door autofagie kunnen worden geproduceerd, geven tumoren metabole plasticiteit en kunnen ze in staat stellen te gedijen in een sobere micro-omgeving.

Kimmelman, A. C., & White, E. (2017). Autophagy and Tumor Metabolism. Cell metabolism, 25(5), 1037–1043. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2017.04.004

mTOR reguleert in zijn algemeen het cellulair metabolisme (groei en proliferatie) door vorming en signalering via twee eiwitcomplexen, mTORC1 en mTORC2. De meest bekende mTOR-remmers zijn de zogenaamde rapalogen (rapamycine en zijn analogen) en deze hebben in klinische onderzoeken tegen verschillende tumortypes (1) een invloed op het verloop van tumorreacties laten zien.

1: Pópulo, Helena; Lopes, José Manuel; Soares, Paula (2012). "The mTOR Signalling Pathway in Human Cancer". International Journal of Molecular Sciences. 13 (12): 1886–918. doi:10.3390/ijms13021886. PMC 3291999. PMID 22408430.

Chemotherapie en autofagie:

Uitgebreid preklinisch bewijs suggereert dat kortdurend vasten en vasten-nabootsende diëten (FMD's) gezonde cellen kunnen beschermen tegen de gevaren van een breed scala aan stressoren, waaronder chemotherapie.

Kankercellen worden tegelijkertijd kwetsbaarder voor chemotherapie en andere therapieën1,2,3,4 ,5.

In wezen veroorzaakt vasten een omschakeling in gezonde cellen van een proliferatieve toestand naar een onderhouds- en hersteltoestand. Kwaadaardige cellen lijken daarentegen niet in staat om deze beschermende staat binnen te gaan vanwege de oncoproteïne-activiteit, en kunnen zich daarom niet aanpassen aan schaarse nutriënten. In plaats daarvan berooft vasten prolifererende kankercellen van voedingsstoffen, groei en andere factoren, waardoor ze gevoeliger worden voor kankertherapie en celdood toeneemt1,3. Het fenomeen waardoor normale, maar niet kankercellen, worden beschermd tegen toxines, wordt differentiële stressresistentie (DSR) 2,3 genoemd, terwijl de specifieke sensibilisatie van kankercellen voor stress Differential Stress Sensitization (DSS)1,6 wordt genoemd.

Daling van de plasmaspiegels van insuline zoals groeifactor-1 (IGF-1), insuline en glucose behoren tot de mediatoren van de effecten van vasten op kankercellen, omdat deze factoren de groei kunnen bevorderen en apoptose kunnen voorkomen1,2,3,4,6 ,7. Vastenperiodes van ten minste 48 h zijn vereist om een ​​robuuste daling van de circulerende glucose-, IGF-1- en insulinespiegels te induceren6,8. Een MKZ met een zeer laag caloriegehalte en een laag eiwitgehalte is ontwikkeld vanwege het vermogen om metabolische effecten te veroorzaken op verschillende markers van hongerreacties, vergelijkbaar met die veroorzaakt door vasten met alleen water, terwijl het de last vermindert die gepaard gaat met vasten met alleen water9,10.

Kleine klinische onderzoeken hebben aangetoond dat vasten als aanvulling op chemotherapie veilig is en goed wordt verdragen, terwijl het de toxiciteit ervan kan verminderen11,12,13,14. Deze multicenter, open label, gerandomiseerde DIRECT-studie was opgezet om de impact van een MKZ op de toxiciteit en op de radiologische en pathologische respons op chemotherapie voor borstkanker te evalueren.

de Groot, S., Lugtenberg, R.T., Cohen, D. et al. Fasting mimicking diet as an adjunct to neoadjuvant chemotherapy for breast cancer in the multicentre randomized phase 2 DIRECT trial. Nat Commun 11, 3083 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-16138-3

 

Conclusie

Autofagie is een natuurlijk proces waarbij de lichaamseigen cellen worden “gereinigd”. Hiervoor worden schadelijke stoffen of ander celafval afgebroken tot kleine moleculen en vervolgens gerecycleerd.

De Nobelprijs voor de Geneeskunde werd in 2016 aan onderzoek naar autofagie toegekend. De prijswinnaar onderzocht het fenomeen om in de toekomst verschillende ziekten te kunnen bestrijden.

Autofagie komt vooral voor in stressvolle situaties of wanneer er een tekort aan voedingsstoffen is.

Autofagie en intermittent fasting zijn met elkaar verbonden omdat het lichaam tijdens een vastenperiode zijn eigen energiereserves aanspreekt. En autofagie heeft de taak om in zo’n “nood” situatie de nodige voedingsstoffen te leveren.

Volgens sommige onderzoeken zou autofagie ook de veroudering kunnen vertragen.

Factoren zoals intermittent fasting, langdurig vasten, een calorietekort en lichaamsbeweging stimuleren het proces van autofagie.

Wanneer autofagie exact begint en wat het proces precies veroorzaakt, is nog vol in de wetenschappelijke aandacht en het blijft een zeer interessant onderwerp voor de algemene wetenschap en de geneeskunde.

1. Marino et al. (2014) Regulation of autophagy by cytosolic acetyl-coenzyme A. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24560926/

Sabrina Schroeder et al. (2014): Acetyl-coenzyme A: a metabolic master regulator of autophagy and longevity. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24904996/

Federico Pietrocola et al. (2014): Coffee induces autophagy in vivo. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24769862/

Parvin Ghareghani et al. (2017): Aerobic endurance training improves nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) features via miR-33 dependent autophagy induction in high fat diet fed mice. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28163011/

Guillermo Mariño et al. (2014): Caloric restriction mimetics: natural/physiological pharmacological autophagy inducers. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25484097/

Sabrina Schroeder et al. (2014): Acetyl-coenzyme A: a metabolic master regulator of autophagy and longevity. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24904996/

Federico Pietrocola et al. (2014): Coffee induces autophagy in vivo. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24769862/

Parvin Ghareghani et al. (2017): Aerobic endurance training improves nonalcoholic fatty liver disease (NAFLD) features via miR-33 dependent autophagy induction in high fat diet fed mice. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28163011/

Guillermo Mariño et al. (2014): Caloric restriction mimetics: natural/physiological pharmacological autophagy inducers. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25484097/